149908-53-2
中文名稱
阿齊利特
英文名稱
AZIMILIDE
CAS
149908-53-2
分子式
C23H28ClN5O3
分子量
457.95
MOL 文件
149908-53-2.mol
更新日期
2024/07/01 17:51:35
149908-53-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿茲米利阿米利特
阿齊利特
1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亞甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑啉二酮
英文別名
NE-10064AZIMILIDE
Unii-74qu6p2934
AZIMILIDE USP/EP/BP
Azimilide (NE-10064)
1-[[[5-(4-Chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2，4-imidazolidinedione
2,4-Imidazolidinedione, 1-(((5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl)methylene)amino)-3-(4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl)-
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗心律失常藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀二鹽酸阿茲米利(Azimilide Dihydrochloride)：C23H28C1N5O3?2HCl。 [149888-94-8]。從乙醇-水結(jié)晶。
沸點(diǎn)594.9±60.0 °C(Predicted)
密度1.32
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度<4.58mg/mL in DMSO
酸度系數(shù)(pKa)7.72±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
制備方法
方法1
化合物(I)和l-溴-4-氯丁烷反應(yīng)，生成物(Ⅱ)再用碘化鈉轉(zhuǎn)化為碘代物(Ⅲ)，再和1-甲基哌嗪反應(yīng)，得到化合物(Ⅳ)。然后氫化還原為胺(V)，再和化合物(Ⅵ)形成Schiff堿而得產(chǎn)物。產(chǎn)物以二鹽酸鹽的形式得到。常見問題列表
抗心律失常藥物
心房顫動(dòng)為最常見的一種心律失常，患者不僅心排量下降，而且使腦卒中死亡的危險(xiǎn)性分別增加2和5倍。大量臨床觀察顯示，及時(shí)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，并有效維持是最佳治療選擇。轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律有電學(xué)和藥物兩種途徑，而維持竇性心律僅藥物治療1種。因此，心房顫動(dòng)治療的新藥研發(fā)有其迫切性和重要性。l A 類抗心律失常藥物（奎尼丁、普魯卡因胺、丙毗胺）曾是僅有的轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的藥物，但較嚴(yán)重的不良反應(yīng)明顯制約了其在臨床的廣泛應(yīng)用。有研究表明，長期使用奎尼丁者死亡率顯著高于安慰劑組。此后，lC類（普羅帕酮、氟卡尼）和III類抗心律失常藥物（胺碘酮）因其良好的耐受性療效和安全性被臨床視為長期預(yù)防心律失常的首選藥物。然而，IC 類抗心律失常藥物仍存在負(fù)性肌力和傳導(dǎo)受抑的不良反應(yīng)，而胺碘酮盡管上述不良反應(yīng)較少，但長期使用全身性不良反應(yīng)發(fā)生率頗高。近期研究顯示，心房不應(yīng)期縮短是心房顫動(dòng)的電生理基礎(chǔ)。因此，III類抗心律失常藥物的開發(fā)與研制主要針對心房顫動(dòng)治療。III類抗心律失常藥物的共同作用機(jī)制是特異性阻斷延遲整流鉀通道電流（Ik），延長心肌動(dòng)作 電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP），從而延長心肌復(fù)極。以胺 碘酮、索他 洛爾為代表的第一代 藥物和以多非利特、伊布利特為代表的第二代藥物，因長期使用，不良反應(yīng)大或存在反向頻率依賴性（reverserate dependent），臨床應(yīng)用受到限制。反向頻率依賴性表現(xiàn)為：隨著心率的加快，藥物延長APD和ERP的作用減弱甚至消失，心率減慢時(shí)其作用增強(qiáng)，不利于藥物充分發(fā)揮抗快速心律失 常的作用，反而在心率減慢時(shí)容易出現(xiàn)致心律失常作用，導(dǎo)致QT 間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（Tdp）。反向頻率依賴性的產(chǎn)生被認(rèn)為是這些藥物僅特異性阻滯快速延遲整流鉀通道電流，而引起慢速延遲整流鉀通道電流強(qiáng)烈上調(diào)反應(yīng)所致。 阿齊利特是新型Ⅲ類抗心律失常藥物，可以同時(shí)阻斷延遲整流外向鉀電流中快激活成分(Ikr) 和慢激活成分(Iks) ，延長動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期。較大的SHIELD試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)125mg 阿齊利特可減少55%電風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)，而75g阿齊利特只能降低53%因ICD 放電引起的電風(fēng)暴。但兩組劑量阿齊利特均不能降低首次電風(fēng)暴發(fā)生時(shí)間。值得注意的是，125mg組出現(xiàn)2例(4%) 尖端扭轉(zhuǎn)室速(TdP) 。這與阿齊利特使平臺(tái)期Ca2+內(nèi)流增加，容易造成鈣負(fù)荷，誘發(fā)早后除極(EAD) 有關(guān)。
圖1為阿齊利特的結(jié)構(gòu)式
藥理作用及機(jī)制
1. 對離子通道的作用及頻率依賴性阿齊利特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他單純阻斷Ikr的第二代藥物如多非利特、伊布利特不同，缺少甲磺酰胺基結(jié)構(gòu)，系氯苯呋喃類化 合物，是第一種人工開發(fā)的可同時(shí)阻斷Ikr和 Iks、而延長心肌動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的藥物。阿齊利特在10-6mol.L-1濃度水平即可阻 犬心室肌細(xì)胞的Ikr與Iks，且反向頻率依賴效應(yīng)較低。進(jìn)一步研究顯示，阿齊利特對Ikr的半抑制濃度（IC50）為0.1-0.4μmol.L-1，對IkS的IC50為0.7-3μmol.L-1，且其阻斷 Iks效應(yīng)具有劑量、時(shí)間依賴性以及很小的反向頻率依賴性。在手術(shù)誘導(dǎo)心肌梗死的犬模型中，iv阿齊利特10-30ng/kg，在較快和較慢的心率時(shí)阿齊利特均可有效增加犬心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期。在房性心律失常時(shí)，其延長動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的作用與心率快慢無明顯關(guān)系，而多非利特在心率較快時(shí)作用明顯減弱。研究證實(shí)，阿齊利特可阻斷人心房和心室肌細(xì)胞外向鉀流的Ikr和Iks組分，包括在交感神經(jīng)興奮或精神緊張致心動(dòng)過速的情況下。此時(shí)，特異性阻斷Ikr的1類藥物（如伊布利特）作用已明顯減弱，而本品仍能發(fā)揮作用。在阿齊利特的抗心律失常作用中，很難明確區(qū)分哪個(gè)通道的阻斷作用所占比例更大。阿齊利特對L型Ca2+通道及內(nèi)向鈉流也有阻斷作用，其IC50分別是阻斷Iks濃度10倍和5倍。
2. 對受體的作用
對小鼠的放射源植人研究顯示，阿齊利特還可表現(xiàn)出β受體阻滯劑和α受體、毒覃堿受體及5-羥色胺（5-HT）受體激動(dòng)劑的性質(zhì)。然而，在麻醉小鼠實(shí)驗(yàn)中，并未證實(shí)阿齊利特在常規(guī)抗心律失常劑量下表現(xiàn)出的β受體阻滯劑性質(zhì)。
藥效動(dòng)力學(xué)
心肌組織的外向鉀離子延遲整流是引起復(fù)極的主要離子流，該離子流主要包括Ikr和Iks，與其他III類抗心律失常藥物不同，阿齊利特對Iks也具有阻斷作用，它通過非選擇性阻斷Ik發(fā)揮作用。阿齊利特能延長心肌復(fù)極，主要表現(xiàn)在動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）的延長，另外還可見到RR、QT及QTc間期不同程度的延長，而PR間期、QRS波群未見明顯變化 。1.口服給藥：119例志愿者參加的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，口服阿齊利特負(fù)荷量，bid，3d 后再分別給予35、100、150、2 00 mg及安慰劑，qd，維持11d 后發(fā)現(xiàn)，其藥理作用呈劑量依賴性，在維持10mg/d 劑量時(shí)最大QTC間期延長12.4 % -14.6 %，無年齡及性別差異。全部志愿者中有10 例因出現(xiàn)無癥狀性心律失常而退出，其中包括非持續(xù)性室性心動(dòng)過速、房性心動(dòng)過速、房撲和房顫。心律失常發(fā)生率在試驗(yàn)組為8%，而在對照組為9%。對超過500 例志愿者進(jìn)行口服阿齊利特安全性及耐受性的試驗(yàn)表明，口服阿齊利特 0.2-8 mg/kg后12 h觀察，8 mg/kg最大劑量下，QTc間期延長32%，并未出現(xiàn)PR和QRS間期及心率血壓的明顯改變，無嚴(yán)重心律失常和其他不良反應(yīng)出現(xiàn)，表明耐受性良好。在一個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn) 中，384 例房撲或房顫已轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的患者隨機(jī)分為阿齊利特50、100、125 mg組及安慰劑組，先給予上述劑量3d（bid）后，再維持qd。4d后檢測發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組 RR、QT及QTC間期均有不同程度的延長，且呈劑量相關(guān)性。其中，125mg組與安慰劑組比較，平均 RR間期變化值為+ 61.4 ms和-14.lms，平均QT 間期變化值為+ 44.2ms和-1.0ms，平均QTC間期變化值為+31.6 ms和+2.l ms，均差異具有顯著性（p <0.001）。
2.靜脈給藥：給實(shí)驗(yàn)犬阿齊利特0.6 mg/kg，iv，至血藥濃度達(dá)54mg/kg，觀察到QT間期在血藥濃度為8.9mg/kg時(shí)延長達(dá)最高值34%（p<0.05）。此劑量下平均動(dòng)脈壓（MAP）并無改變，而心肌收縮力則增加了10%，心率降低了12%。更大劑量時(shí)，心率、M AP及心肌收縮力均明顯減小。但是，任何劑量的阿齊利特 對 PR及QRS間期并無影響。另給實(shí)驗(yàn)鼠阿齊利特 l-1 8mg/kg，iv后進(jìn)行觀察，任何劑量下心率均可見不同程度的降低（P<0.05），而MAP則依劑量不同反應(yīng)不一。在0.56 和l mg/kg劑量下，MAP分別升高了10%與27%，而在更大劑量如 10和 l8 mg/kg，MAP則分別降低了l%與6%。在36例志愿者中，阿齊利特 0.1-2.0mg/kg，iv，l7-18min后觀察，QT間期的延長呈劑量依賴性。在 0.8-2.0 mg/kg的較大劑量下，最大心率降低值為2 次/min，而并未觀測到PR與QRS間期的顯著性改變。盡管有5例受試者出現(xiàn)了局部注射反應(yīng)，但未見嚴(yán)重心律失 常等不良反應(yīng)的發(fā)生，健康志愿者靜脈滴注阿齊利特 4.5-9mg/kg/h，未見心率、PR和QRs間期有明顯變化，心律失常不良反應(yīng)的結(jié)果也與口服相似。即便接受大劑量的志愿者中，其血藥濃度> 4μg/mL時(shí)，平均最大QTc間期也僅延長了 24 % -32%，說明該藥是安全的，其耐受性良好。
用途
用于防止房撲、房顫、室上性心動(dòng)過速的復(fù)發(fā)和減少近期心肌梗死患者發(fā)生心律失常性猝死的危險(xiǎn)。有關(guān)阿齊利特的抗心律失常藥物、不良反應(yīng)、藥物相互作用等是由Chemicalbook的王旭艷編輯整理。（2016-06-17)
不良反應(yīng)
1.在某些情況下，可見室性早搏、室性心動(dòng)過速及Tdp 的發(fā)生。2.心外不良反應(yīng)最常見的是頭痛，其次為疲乏和呼吸困難。
藥物相互作用
1.接受地高辛治療的18例患者服用阿齊利特5d達(dá)穩(wěn)態(tài)后，地高辛的吸收率和腎清除率有輕度升高，但無臨床意義，無需調(diào)節(jié)劑量。2.與華法林合用時(shí)，未見明顯的藥動(dòng)學(xué)改變，不需調(diào)節(jié)劑量。