1338225-97-0
中文名稱(chēng)
多拉韋林
英文名稱(chēng)
MK-1439
CAS
1338225-97-0
分子式
C17H11ClF3N5O3
分子量
425.75
MOL 文件
1338225-97-0.mol
更新日期
2024/12/19 09:11:38
1338225-97-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
多拉韋林多拉維林
3-氯-5-[[1-[(4,5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,2-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯腈
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-1,2,4-噻唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)苯甲腈
3-氯-5-[[1-[(4,5-二氫-4-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,2-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯甲腈
多拉韋林:3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-1,2,4-噻唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)苯甲腈
英文別名
MK-1439CS-2280
Doravirine
MK1439
MK 1439
MK-1439(Doravirine)
Doravirine / MK-1439
3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile
3-Chloro-5-[[1-[(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]oxy]benzonitrile
3-chloro-5-((1-((4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)Methyl)-2-oxo-4-(trifluoroMethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile
Benzonitrile, 3-chloro-5-[[1-[(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]oxy]-
所屬類(lèi)別
生物化工：激動(dòng)劑抑制劑
常見(jiàn)問(wèn)題列表
藥物特性
多拉韋林( Doravirine， Pifeltro)跟依非韋倫、利匹韋林一樣，多拉韋林是一種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑( NNＲTI)，需與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于無(wú)既往抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療史的成年HIV-1感染患者。多拉韋林是一種低清除率藥物，消除半衰期為15 小時(shí)，對(duì)血脂、體重的影響要優(yōu)于同類(lèi)藥物，同時(shí)耐藥性也相對(duì)較好（對(duì)NNＲTI類(lèi)耐藥或經(jīng)治者，不推薦使用該藥），和美沙酮聯(lián)用時(shí)，無(wú)需調(diào)整用藥劑量。對(duì)依非韋倫、奈韋拉平不耐受的人，多了一個(gè)同類(lèi)別的新選擇。常見(jiàn)的臨床不良反應(yīng)包括惡心（7%）、頭痛（6%）、疲勞（6%）、腹瀉（5%）和腹痛（5%）。
市場(chǎng)情況
2020年11月27日，美國(guó)默沙東公司宣布，其HIV領(lǐng)域新藥沛卓（多拉韋林片）正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人。此次獲批基于一項(xiàng)代號(hào)為DRIVE-FORWARD的全球III期關(guān)鍵性、隨機(jī)、多中心、雙盲、活性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估多拉韋林對(duì)既往無(wú)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的HIV-1感染者的療效和安全性。
DRIVE-FORWARD試驗(yàn)達(dá)到了其主要臨床終點(diǎn)。第48周和第96周的數(shù)據(jù)均顯示，與對(duì)照組達(dá)蘆那韋-利托那韋（DRV/r) 相比，在同時(shí)和恩曲他濱（FTC）/替諾福韋二吡呋酯（TDF）或阿巴卡韋（ABC）/拉米夫定（3TC）的聯(lián)用中，多拉韋林（DOR）顯示出了非劣性。
同時(shí)， DRIVE-FORWARD 三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示出其對(duì)患者體重、血脂控制的顯著臨床獲益。
研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者的體重通常增長(zhǎng)較快，會(huì)加重感染者群體的合并癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病、糖尿病、高血壓等。而心血管疾病是HIV感染者死亡的主要原因之一。
多拉韋林的獲批將幫助醫(yī)生和患者應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，這也是目前唯一一款在血脂上有臨床獲益的新型非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
生物活性
Doravirine (MK-1439)是HIV-1單核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)野生型逆轉(zhuǎn)錄酶和攜帶有K103N、Y181C突變的逆轉(zhuǎn)錄酶的IC50分別為12 nM、9.7 nM和9.7 nM。它十分特異，很少有脫靶效應(yīng)。體外研究
MK-1439在細(xì)胞內(nèi)對(duì)DNA聚合酶α, ? 和 γ的IC50大于100 μM。在110中蛋白靶標(biāo)（包含酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子通道和受體）篩選中，MK-1439對(duì)多數(shù)靶點(diǎn)的IC50值大于10 μM，除了5-HT2β，MK-1429在配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中對(duì)其IC50值為2.5 μM。然而在細(xì)胞中檢測(cè)inositol-1-phosphate的積累實(shí)驗(yàn)中，未檢測(cè)到5-HT2?活性。在活化的CD4+ T細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中，濃度高達(dá)100 μM的MK-1439沒(méi)有細(xì)胞毒性。
體內(nèi)研究
在大鼠中，通過(guò)靜脈注射給藥（1 mg/kg），MK-1439的血漿清除率為5.4 mL/min/kg，半衰期為4.4小時(shí)，分布容積為2.3 L/kg?？诜緩浇o藥5 mg/kg，口服生物利用度為57%。在獵犬（beagle dogs）中，通過(guò)靜脈注射0.5 mg/kg的MK-1439，其血漿清除率為0.36 mL/min/kg，半衰期為37小時(shí)。而通過(guò)口服途徑給藥1 mg/kg時(shí)，MK-1439在獵犬中的口服生物利用度為52%。