1210608-43-7
中文名稱(chēng)
LGH447
英文名稱(chēng)
N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide
CAS
1210608-43-7
分子式
C24H23F3N4O
分子量
440.46
MOL 文件
1210608-43-7.mol
更新日期
2025/01/07 08:45:02
1210608-43-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
化合物 T12475 英文別名
PIM447EOS-60671
PIM447 (LGH447)
PIM447 (LGH447) Free Base
N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide
2-Pyridinecarboxamide, N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl]-3-pyridinyl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-
所屬類(lèi)別
生物化工：激動(dòng)劑抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)493.7±45.0 °C(Predicted)
密度1.290±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度DMSO:88.0(Max Conc. mg/mL);199.79(Max Conc. mM)
Ethanol:88.0(Max Conc. mg/mL);199.79(Max Conc. mM)
Ethanol:88.0(Max Conc. mg/mL);199.79(Max Conc. mM)
酸度系數(shù)(pKa)1.35±0.70(Predicted)
形態(tài)Solid
顏色White to off-white
常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
PIM447 (LGH447)是一種新型的、泛PIM激酶抑制劑，對(duì)PIM1、PIM2、PIM3的Ki值分別為6 pM、18 pM、9 pM。它還能抑制 GSK3β, PKN1和PKCτ，但抑制效力較小，IC50在1-5 μM范圍間。 PIM447 可誘導(dǎo)凋亡。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
Pim1
(Cell-free assay) | 6 pM(Ki) |
|
Pim3
(Cell-free assay) | 9 pM(Ki) |
|
Pim2
(Cell-free assay) | 18 pM(Ki) |
體外研究
通過(guò)對(duì)68種不同蛋白激酶（包括PIM2）以及9種脂質(zhì)激酶的生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PIM447具有高特異性，在其中，只有PIM2能被PIM447顯著地抑制，IC50<0.003 μM。PIM447還能抑制GSK3β, PKN1和PKCτ，但作用效力弱，IC50在1-5 μM之間。而對(duì)其他所檢測(cè)的激酶的IC50值大于9 μM。在接下的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)PIM447的濃度高達(dá)20 μM時(shí)，其對(duì)GSK3β沒(méi)有活性。PIM447對(duì)骨髓瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)具有細(xì)胞毒性，能夠破壞其細(xì)胞周期并誘引起B(yǎng)ad(Ser112)和c-Myc水平的減低，從而誘導(dǎo)凋亡、抑制mTORC1通路。PIM447在體外還能夠抑制破骨細(xì)胞的形成和再吸收、下調(diào)參與這些過(guò)程的關(guān)鍵分子、破壞F-actin環(huán)、增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性及礦化。
體內(nèi)研究
在各個(gè)物種中，PIM447的清除率都比較低，在小鼠、大鼠和犬類(lèi)中，其清除率分別為20, 28和8 mL/min/kg。分布容積大，在小鼠、大鼠和犬類(lèi)中Vss分別為5.3、6.4、3.6 L/kg。PIM447還具有高的口服生物利用度，在小鼠、大鼠和犬類(lèi)中分別為84%、70%和71%。在人體血漿中，PIM447很穩(wěn)定，給藥后3小時(shí)還存有90%，血漿蛋白結(jié)合率為95%。PIM447在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)靶標(biāo)（pS6RP）作用，在KG-1 AML小鼠移植瘤模型中具有單藥抗腫瘤活性，其類(lèi)藥性屬性使其非常適合用于開(kāi)發(fā)。在散播性人類(lèi)骨髓瘤小鼠模型中，PIM447能夠顯著地減少腫瘤負(fù)荷、阻止腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)疏松。